生酮饮食(KD)减轻难治性癫痫和减少癫痫发作的儿童。然而，KD发挥其抗癫痫功效的代谢/细胞生物学机制尚不清楚。

2024年2月13日，复旦大学赵世民团队在Cell Discovery（IF 34）在线发表题为“Ketogenic diet-produced β-hydroxybutyric acid accumulates brain GABA and increases GABA/glutamate ratio to inhibit epilepsy”的研究论文，该研究报告了KD产生的β-羟基丁酸(BHB)通过增加脑γ-氨基丁酸(GABA)和GABA/谷氨酸比值以抑制癫痫。

生酮饮食(KD)将细胞能量代谢从碳水化合物转变为脂肪酸和氨基酸氧化，由此产生酮体，如β-羟基丁酸酯(BHB)、丙酮和乙酰乙酸酯(AcAc)。关于KD的生理作用，包括体重减轻，通过使β细胞功能正常化而降低血糖，以及胆固醇水平降低，是否由于能量代谢或酮体生成的改变，目前还没有达成共识。KD的一个公认的功效是它对神经元的有益作用。据报道，KD有助于治疗脑部疾病，如帕金森病、阿尔茨海默病、多发性硬化症、睡眠障碍、自闭症和脑癌。自1915年首次用于癫痫治疗的临床实践以来，KD已被证明对难治性癫痫儿童有效，其中发病常发生在儿童期和老年期。

癫痫是一种常见的神经系统疾病，影响0.8%-1%的人口，约30%的癫痫患者患有耐药癫痫。癫痫发作主要是由于兴奋性和抑制性神经递质(包括谷氨酸和γ -氨基丁酸(GABA))的相对不平衡，导致大脑神经元异常和过度同步放电。在中枢神经系统中，GABA主要由谷氨酸脱羧酶1 (GAD1)产生，该酶在GABA能轴突末端使谷氨酸脱羧。人类颞叶的间歇癫痫活动是严重依赖的GABA的去极化作用。中枢谷氨酸和GABA稳态紊乱一直与精神分裂症和癫痫等神经系统疾病有关。提出的抗癫痫机制包括通过直接与Cl^-竞争抑制谷氨酸的突触前释放，以激活谷氨酸囊泡转运体和增加脑脊液中GABA的水平。BHB可以在星形胶质细胞中通过脂肪酸氧化或氨基酸分解代谢产生，并在所有脑细胞类型的线粒体中代谢。BHB的存在增加了体外海马KATP通道的开放概率。

KD上调脑GABA水平和GABA/谷氨酸比值（Credit: Cell Discovery）

谷氨酸接受大多数氨基酸的胺进行脱胺，是脊椎动物神经系统中最丰富的兴奋性神经递质。谷氨酸可通过谷氨酸脱氢酶(GDH)转化为α-酮戊二酸酯(α-KG)进入三羧酸环或通过GAD1转化为GABA。有研究表明SIRT4抑制酶活性，并通过GDH30的ADP核糖基化限制谷氨酸和谷氨酰胺的分解代谢。GDH产生的氨转化为氨基甲酸甲酰磷酸(CP)，后者自发形成蛋白质赖氨酸氨基甲酰化(CP- k)，以激活线粒体蛋白，包括尿素循环的鸟氨酸转氨基甲酰化酶(OTC)；CP-K对OTC的作用可通过线粒体SIRT4逆转。SIRT4调节GDH活性和GABA/谷氨酸比值，决定神经元兴奋，CP-K和SIRT4可能调节谷氨酸和GABA稳态，从而决定GABA/谷氨酸比值在癫痫控制中的作用。

该研究强调BHB可能作为富含脂肪的信号来抑制神经元兴奋。此外，BHB作为抗癫痫分子的鉴定对开发低毒、高耐受的抗癫痫药物具有转化潜力。KD可改善戊四唑诱导的小鼠癫痫。在机制上，KD产生的BHB抑制HDAC1/HDAC2，增加H3K27乙酰化，转录上调SIRT4和谷氨酸脱羧酶1 (GAD1)，而其他酮体则没有。BHB诱导SIRT4去氨甲酰化和灭活谷氨酸脱氢酶，保存谷氨酸用于GABA合成，GAD1上调增加小鼠脑GABA/谷氨酸比，抑制神经元兴奋。给药对戊四唑致小鼠癫痫有抑制作用。BHB介导的癫痫缓解需要高GABA水平和高GABA/谷氨酸比值。这些结果确定了BHB是KD的主要抗癫痫代谢物，并表明BHB可能作为一种替代的、毒性较低的抗癫痫药。

原文链接https://www.nature.com/articles/s41421-023-00636-x